Das Jahr 342 brachte das spektakulärste Ereignis im Leben des Philosophen:
König Philipp von Makedonien, der Einiger Griechenlands mit militärischen Mitteln, rief ihn an seinen Hof als Erzieher und Lehrer Alexander des Großen, der damals dreizehn Jahre alt war und unterrichtete ihn bis ins Jahr 336 v. Chr.
336 wurde König Philipp ermordet; Alexander trat die Herrschaft an. Aristoteles scheint vieles an den politischen Zielen und an dem ganzen Gehabe seines Schülers gestört zu haben; er war sicherlich kein Freund von dessen Grossmachtstreben und auch Gegner jenes orientalischen Gepränges, mit dem der junge König sich bald umgab. So zog er nicht mit, als Alexander 334 zu grossen Siegen aufbrach. Er ging nach Athen zurück. Dort gründete er eine eigene Schule: das Lykeion (heute: Lyzeum). Sie war Unterrichts- und Forschungsstätte.
Aristoteles besass bald eine eigene Bibliothek; u.a. sammelte er alle damals bekannten Staatsverfassungen, es sollen einhundertsechzig gewesen sein. Und er legte eine Sammlung von Pflanzen und Tieren der damals bekannten Welt an.
Zwölf Jahre dauerte diese bedeutende Forschertätigkeit. Dann bekam Aristoteles politische Schwierigkeiten. Sein Verhältnis zu Alexander verschlechterte sich; schlimmer jedoch war, dass er in Athen wegen dieses Verhältnisses zum makedonischen Königshaus, das der Stadt die Freiheit genommen hatte, zunehmend angefeindet wurde. Nach dem plötzlichen Tod Alexanders äusserte sich die antimakedonische Stimmung noch offener; Aristoteles wurde der Gotteslästerung angeklagt. Er musste befürchten, wie Sokrates zum Tode verurteilt zu werden. Das meinte er, als er sagte, er wolle den Athenern nicht zum zweitenmal Gelegenheit geben, sich gegen die Philosophie zu versündigen.
Aristoteles floh nach Chalkis auf Euboia, wo das Landgut seiner Mutter lag. Dort überfiel ihn bald ein Magenleid; er starb nach wenigen Monaten (322 v. Chr.), 62 Jahre alt. Aristoteles ist der grösste Systematiker (d.h. System-Schöpfer) der europäischen Geistesgeschichte. Obwohl seine Werke nur zum Teil erhalten sind, zeigen sie ein geschlossenes, universales System der Forschung und Lehre.Des weiteren begründete er auch die abendländische Logik, d.h. die Lehre von den Formen und Methoden des richtigen Denkens. Er scheint die gesamte wissenschaftliche Forschung seiner Zeit beherrscht zu haben. Seine naturwissenschaftlichen Schriften handeln u.a. vom Himmel, vom Entstehen und Vergehen, von der Wetterkunde, über Lebewesen. Das Verhältnis von Leib und Seele sieht er so: Der Leib ist Stoff, die Seele ist Form; die Seele bewegt und formt also den Leib. Der Geist aber ist reine stofflose Energie und unsterblich.